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Diagnóstico y desafíos en la enfermedad de Wilson: ¡Descubre cómo identificar esta enfermedad huérfana!

La Enfermedad de Wilson (EW) es un error congénito del metabolismo del cobre que provoca síntomas hepáticos y neurológicos. Presentándose con insuficiencia hepática aguda o crónica , con inmovilización, pérdida del habla y dependencia completa como resultado del deterioro neurológico1.Las manifestaciones clínicas de la EW son más comunes entre los 3 y los 40 años de edad (la edad media de diagnóstico es de 13 años). Los niños presentan con mayor frecuencia manifestaciones hepáticas y los pacientes mayores (adolescentes y adultos) a menudo tienden a presentar manifestaciones neuropsiquiátricas.

La enfermedad hepática puede variar desde anomalías bioquímicas asintomáticas y esteatosis hasta hepatitis aguda, insuficiencia hepática aguda, hepatitis crónica y cirrosis. Los signos y síntomas comunes pueden incluir dolor abdominal, anorexia, ictericia, hepatoesplenomegalia, ascitis y hemorragia digestiva alta. La ictericia es peor que en otras causas de hepatopatía crónica y puede ser secundaria a la hemólisis intravascular concomitante además de la descompensación hepática.

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Las manifestaciones neurológicas de la EW, predominantemente extrapiramidales, pueden desarrollarse de manera insidiosa o precipitada y la gravedad de los síntomas a menudo fluctúa, a veces durante el mismo día. Aunque el compromiso neurológico es más común en adultos, se ha descrito en la primera infancia y también puede desarrollarse en un paciente con EW con enfermedad hepática que no es adherente. La dificultad en el habla (disatria) es la manifestación inicial más común (85% a 97%). Otras manifestaciones neurológicas comunes incluyen bradiquinesia
(pensamiento lento), muecas faciales, distonía, temblor, rigidez, temblores intencionales, incontinencia urinaria, hiperreflexia y deterioro cognitivo. En adultos, la alteración psiquiátrica puede ser la manifestación más temprana y los síntomas psiquiátricos más comunes incluyen depresión, cambios agudos de personalidad, agresividad e irritabilidad. En los adolescentes, estos síntomas a menudo se confunden con el comportamiento normal de la adolescencia o con el abuso de sustancias. En los niños, los cambios pueden ser muy sutiles y caer bajo el paraguas de diagnóstico de «dificultades de aprendizaje».

En cuanto a las manifestaciones oculares, los anillos de Kayser-Fleischer (KF) son la característica ocular clásica. Los anillos de KF se ven como una opacidad marrón grisácea en la córnea periférica (depósitos de gránulos ricos en cobre y azufre en la membrana de Descemet). El anillo KF se desarrolla primero en la parte superior, luego en la inferior y finalmente en las áreas lateral y medial de la córnea. Estos ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes con manifestaciones hepáticas y en aproximadamente el 95% de los pacientes con manifestaciones neurológicas. Son reversibles y se disipan con el tiempo con el tratamiento.

Si no se reconoce y/o no se trata, la EW crónica puede progresar a fibrosis y, en última instancia, a cirrosis, que está presente en el 25-54 % de los pacientes en el momento del diagnóstico. La cirrosis compensada a menudo es asintomática y se identifica radiológicamente o mediante características de hipertensión portal en evolución, que incluyen esplenomegalia, várices gastroesofágicas y trombocitopenia. Esto contrasta con la cirrosis descompensada que describe una enfermedad sistémica caracterizada por ascitis, hemorragia varicosa, encefalopatía hepática, disfunción renal y susceptibilidad a infecciones.(pensamiento lento), muecas faciales, distonía, temblor, rigidez, temblores intencionales, incontinencia urinaria, hiperreflexia y deterioro cognitivo. En adultos, la alteración psiquiátrica puede ser la manifestación más temprana y los síntomas psiquiátricos más comunes incluyen depresión, cambios agudos de personalidad, agresividad e irritabilidad. En los adolescentes, estos síntomas a menudo se confunden con el comportamiento normal de la adolescencia o con el abuso de sustancias. En los niños, los cambios pueden ser muy sutiles y caer bajo el paraguas de diagnóstico de «dificultades de aprendizaje».

El objetivo terapéutico general es la generación de un balance de cobre negativo. Esto se puede lograr mediante un trasplante de hígado, que corrige fenotípicamente el defecto genético en el hígado, o mediante terapia médica. Los sistemas de puntuación establecidos discriminan a los pacientes que necesitan un trasplante hepático urgente como resultado de una enfermedad hepática fulminante en los que la ventana para el tratamiento médico no es lo suficientemente amplia. Para todos los demás pacientes con Enfermedad de Wilson, está indicada la terapia médica de por vida. Los regímenes de tratamiento actuales incluyen quelantes de cobre, que se usan como terapia de primera línea debido a su modo de función dirigido a la eliminación de cobre 1. La trientina fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. en 1985.Inicialmente fue aprobada para pacientes intolerantes a la D-penicilamina, pero dado su perfil de seguridad superior, se ha convertido en el quelante de primera línea en los Estados Unidos.

Dos quelantes comúnmente se han utilizado para esta indicación durante décadas: D-penicilamina (DPA) y trientina. El perfil de seguridad de DPA está en debate porque muchas series e informes de casos han informado eventos adversos graves con DPA, como toxicidad de la médula ósea, elastosis cutis, nefrotoxicidad o síndrome similar al lupus, lo que lleva a la interrupción de DPA en hasta al 30% de los pacientes. Se considera que la trientina tiene un mejor perfil de seguridad.

En el estudio realizado por Weiss et al., 2022, en los pacientes hepáticos sintomáticos, se observaron mejoras con el tratamiento de primera línea con DPA en un 90,7 % y con el tratamiento con trientina de primera línea en un 92,6 %. 1. Con respecto al resultado de los pacientes neurológicos sintomáticos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con los dos tratamientos1. En cambio , la discontinuación como resultado de eventos adversos fue más común en pacientes en terapia con DPA, con el 28,8 % de los tratamientos interrumpidos por este motivo, en comparación con el 7,1 % de los tratamientos con trientina (P=0,039) 1. En donde Weiss et al., 2022 da como conclusión que la terapia con trientina se tolera mejor que el tratamiento con DPA.
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La Enfermedad de Wilson es una de las pocas enfermedades raras que cuentan con un tratamiento farmacológico efectivo y en donde los pacientes llegan a tener una calidad de vida aceptable , siendo funcionales hasta la vejez.

Sin embargo, la enfermedad es una enfermedad compleja en donde se ven involucrados el sistema de salud, el personal medico, el paciente y la familia. El tratamiento es crónico y debe tomarse siguiendo una estricta pauta posológica. Estos pacientes requieren de rehabilitación y otras terapias de apoyo durante periodos largos de tiempo para la recuperación de las secuelas que la enfermedad les ha generado.

Referencias:

  1. Weiss, K., Thurik, F., Gotthardt, D., Schäfer, M., Teufel, U., & Wiegand, F. et al. (2022). Efficacy and Safety of OralChelators in Treatment of Patients With Wilson Disease. Retrieved 15 January 2022, from
  2. Wang, L., Wang, J., Tsai, C., Cheng, S., & Lin, C. (2010). Clinical Features and Therapeutic Response in TaiwaneseChildren With Wilson’s Disease: 12 Years of Experience in a Single Center. Pediatrics & Neonatology, 51(2), 124-129.doi: 10.1016/s1875-9572(10)60022-8
  3. Arnon, R., Calderon, J., Schilsky, M., Emre, S., & Shneider, B. (2007). Wilson Disease in Children: SerumAminotransferases and Urinary Copper on Triethylene Tetramine Dihydrochloride (Trientine) Treatment. Journal OfPediatric Gastroenterology & Nutrition, 44(5), 596-602. doi: 10.1097/mpg.0b013e3180467715
  4. Taylor, R., Chen, Y., & Dhawan, A. (2008). Triethylene tetramine dihydrochloride (trientine) in children with Wilsondisease: experience at King’s College Hospital and review of the literature. European Journal Of Pediatrics, 168(9), 1061-doi: 10.1007/s00431-008-0886-8
  5. Scheinberg, I., Jaffe, M., & Sternlieb, I. (1987). The Use of Trientine in Preventing the Effects of InterruptingPenicillamine Therapy in Wilson’s Disease. New England Journal Of Medicine, 317(4), 209-213. doi:10.1056/nejm198707233170405
  6. Christian Rupp, Karl H. Weiss, Chapter 35 – Oral Chelator Treatment of Wilson Disease: Trientine, Editor(s): NandaKerkar, Eve A. Roberts, Clinical and Translational Perspectives on WILSON DISEASE, Academic Press, 2019, Pages365-372
  7. Páramo Rodríguez, L., Zurriaga Llorens, Ó., González Sanjuán, M., Cavero Carbonell, C., Páramo Rodríguez, L., &Zurriaga Llorens, Ó. et al. (2019). La enfermedad de Wilson: las diversas perspectivas del profesional sanitario, afectado yfamiliar. Retrieved 12 August 2022.
  8. Kerkar, N., & Rana, A. (2022). Wilson Disease in Children. Retrieved 8 August 2022
  9. Shribman, S., Marjot, T., Sharif, A., Vimalesvaran, S., Ala, A., & Alexander, G. et al. (2022). Investigation andmanagement of Wilson’s disease: a practical guide from the British Association for the Study of the Liver. Retrieved 8August 2022